Biosintezo de kolesterolo kaj ĝia biokemio - Diabeto
Sen dubo, la kolesterolo estas la plej konata lipido por la ĝenerala publiko; ĝi estas fama pro la alta korelacio inter alta sangkolesterolo kaj la ofteco de homaj kardiovaskulaj malsanoj. Malpli da atento estis prilaborita al la kerna rolo de kolesterolo kiel komponanto de ĉelaj membranoj kaj kiel pioniro de steroidaj hormonoj kaj galaj acidoj. Kolesterolo estas necesa por multaj bestoj, inkluzive de homoj, sed ĝia ĉeesto en mamula manĝo estas laŭvola - korpaj ĉeloj mem povas sintezi ĝin de simplaj pioniroj.
La strukturo de ĉi tiu 27-karbona komponaĵo sugestas kompleksan vojon por ĝia biosintezo, sed ĉiuj ĝiaj karbonaj atomoj estas provizitaj de ununura pioniro - acetato. Izoprenaj blokoj - la plej gravaj intermedioj de acetato al kolesterolo, ili estas la pioniroj de multaj naturaj lipidoj, kaj la mekanismoj per kiuj la izoprenaj blokoj estas polimerigitaj similas en ĉiuj metabolaj vojoj.
Ni komencas pripensante la ĉefajn stadiojn en la vojo de biosintezo de kolesterolo el acetato, poste ni diskutas pri transporto de kolesterolo tra la sango, ĝia absorbo de ĉeloj, normala regulado de kolesterolo-sintezo kaj regulado en kazoj de difekto de absorbo aŭ transporto. Poste ni rigardas aliajn substancojn, kiuj devenas de kolesterolo, kiel galaj acidoj kaj steroidaj hormonoj. Fine priskribo de la biosintezaj vojoj por formado de multaj komponaĵoj - derivaĵoj de izoprenaj blokoj, en kiuj ekzistas oftaj fruaj stadioj kun sintezo de kolesterolo, ilustros la eksterordinaran versatilecon de izoprenoida kondensado en biosintezo.
Kolesterolo estas produktita el acetil-CoA en kvar stadioj
La kolesterolo, kiel acidaj grasoj de longa ĉeno, estas farita el acetil-CoA, sed la ensemblo estas tute alia. En la unuaj eksperimentoj, acetato etikedita kun 14C ĉu ĉe la metilo aŭ karboxila karbona atomo estis aldonita al besta nutrado. Surbaze de la distribuo de la etikedo en kolesterolo izolita de du grupoj de bestoj (Fig. 21-32), la enzimaj stadioj de biosintezo de kolesterolo estis priskribitaj.
Fig. 21-32. Fonto de karbonaj atomoj de kolesterolo. Identigita dum eksperimentoj per radioaktiva acetato etikedita kun metilkarbono (nigra) aŭ karboksilkarbono (ruĝa). En la kondensita strukturo, ringoj estas notitaj per literoj A ĝis D.
La sintezo okazas en kvar stadioj, kiel montras Fig. 21-33: (1) la kondensado de tri acetataj restaĵoj kun la formado de ses-karbona mezumo de mevalonato, (2) la konvertiĝo de mevalonato en aktivigitaj izoprenaj blokoj, (3) la polimerigo de ses kvin-karbonaj izoprenaj unuoj kun la formado de 30-karbona lineara skaleno, (4) cikligado de squaleno por formiĝi kvar ringoj de la steroida kerno, sekvataj de serio da ŝanĝoj (oksido, forigo aŭ migrado de metilaj grupoj) kun formado de kolesterolo.
Fig. 21-33. Ĝeneraligita bildo de kolesterola biosintezo. Kvar etapoj de sintezo estas priparolataj en la teksto. Izoprenaj blokoj en skaleno estas markitaj per ruĝaj liniaj linioj.
Stadio (1). Sintezo de mevalonato el acetato. La unua etapo de biosintezo de kolesterolo kondukas al formado de intera produkto mevalonate (Fig. 21-34). La du acetilaj CoA-molekuloj kondensas doni acetoacetilan CoA, kiu kondensas kun la tria acetila CoA-molekulo por formi ses-karbonan komponaĵon β-hidroksi-β-metilglutaryl-CoA (HM G -CoA). Ĉi tiuj du unuaj reagoj estas katalizitaj tiolase kaj NM G -CaA-sintasa, respektive. Citosolika NM G-CoA-sintasio Ĉi tiu metaboliga vojo diferencas de la mitokondria izoenzimo, kiu katalizas la sintezon de NM G -CoA dum la formado de ketonaj korpoj (vidu Fig. 17-18).
Fig. 21-34. La formado de mevalonato el acetil-CoA. La fonto de C-1 kaj C-2 mevalonato de acetil-CoA estas emfazita rozkolore.
La tria reago limigas la rapidon de la tuta procezo. En ĝi, NM G -CoA estas reduktita al mevalonato, pro kio ĉiu el la du NА D PH-molekuloj provizas du elektronojn. HMG-CoA reduktase - integra membrana proteino de glata ER, ĝi servas, kiel ni vidos poste, kiel ĉefa punkto de regulado de la metabolan vojon de formiĝo de kolesterolo.
Stadio (2). La konvertiĝo de mevalonato en du aktivigitan izoprenon. En la sekva etapo de kolesterola sintezo, tri fosfataj grupoj estas translokigitaj de ATP-molekuloj al mevalonate (Fig. 21-35). La fosfato ligita al la hidroksil-grupo ĉe C-3-mevalonato en la intera 3-fosfora-5-pirofosfomvalonato estas bona eliranta grupo, en la sekva paŝo ambaŭ el tiuj fosfatoj kaj la apuda karboxila grupo foriras, formante duoblan ligon en la kvin-karbona produkto ∆ 3 -izopentenil-pirofosfato. Jen la unua el du aktivigitaj izoprenoj - la ĉefaj partoprenantoj en sintezo de kolesterolo. Izomerigo de Δ 3-izopentenilpirofosfato donas duan aktivigitan izoprenon dimetilallyl-pirofosfato. La sintezo de izopentenil-pirofosfato en la citoplasmo de plantaj ĉeloj okazas laŭ la vojo priskribita ĉi tie. Tamen plantaj kloroplastoj kaj multaj bakterioj uzas vojon sendependan de mevalonato. Ĉi tiu alternativa vojo ne troviĝas ĉe bestoj, do ĝi allogas kreadon de novaj antibiotikoj.
Fig. 21-35. Konvertiĝo de mevalonato al aktivigitaj izoprenaj blokoj. La ses aktivigitaj unuoj kombinas por formi skalenon (vidu Figuron 21-36). La forirantaj grupoj de 3-fosfo-5-pirofosfomevalonato estas elstarigitaj en rozo. En kvadrataj krampoj estas hipoteza interezo.
Stadio (3). Kondensado de ses aktivigitaj izoprenaj unuoj por formi skalenon. Isopentenil-pirofosfato kaj dimetilalil-pirofosfato nun spertas kap-al-vostan kondensadon, en kiu moviĝas unu pirofosfato kaj formiĝas ĉeno de 10-karbonoj - geranil-pirofosfato (Fig. 21-36). (Pirofosfato ligas al la kapo.) Geranil-pirofosfato spertas la sekvan kap-al-vostan kondensadon kun izopentenil-pirofosfato, kaj 15-karbonaj mezaj formoj farnesil-pirofosfato. Fine, la du molekuloj de farnesil-pirofosfato kombinas "kapon al kapo", ambaŭ fosfataj grupoj estas forigitaj - formitaj squalene.
Fig. 21-36. Squalene-formado. Squalene-strukturo enhavanta 30 karbonajn atomojn okazas dum pluaj kondensadoj aktivigitaj de izoprenaj (kvin-karbonaj) blokoj.
La komunaj nomoj por ĉi tiuj intermediarioj devenas de la nomoj de la fontoj, de kiuj ili unue estis izolitaj. Geraniol, ero de roza oleo, havas geranian guston, kaj farnesolo, trovita en la koloroj de la akacio farnesa, havas lilion de la valo-aromo. Multaj naturaj plantaj odoroj apartenas al komponaĵoj konstruitaj el izoprenaj blokoj. Squalene, unue izolita de reka hepato (Squalus-speco), konsistas el 30 karbonaj atomoj: 24 atomoj en la ĉefa ĉeno kaj ses atomoj en la metalaj anstataŭantoj.
Stadio (4). Transformo de skaleno en kvar ringojn de steroida kerno. En fig. 21-37 klare vidiĝas, ke la skalena ĉena strukturo, kaj steroloj - ciklaj. Ĉiuj steroloj havas kvar kondensitajn ringojn, kiuj formas la steroidan kernon, kaj ĉiuj ili estas alkoholoj kun hidroksila grupo ĉe la atomo C-3, tial la angla nomo sterol. Sub ago squalene monooxygenase unu oksigena atomo el O estas aldonita al la fino de la skalena ĉeno 2 kaj epoksido formiĝas. Ĉi tiu enzimo estas alia miksita funkcia oksasezo (aldone. 21-1), NADPH reduktas alian oksigenan atomon el O 2 al H2 Aŭ. Duobla Ligo de Produkto squalene-2,3-epoksido aranĝita tiel ke rimarkinde konsekvenca reago povas igi ĉenon de skalena epoksido en ciklan strukturon. En bestaj ĉeloj, ĉi tiu ciklado kondukas al formado de lanosterolo kiu enhavas kvar ringojn karakterizajn de la steroida kerno. Rezulte, lanosterolo estas transformita al kolesterolo per serio de proksimume 20 reagoj, kiuj inkluzivas la migradon de iuj metalaj grupoj kaj la forigon de aliaj. La priskribo de ĉi tiu miriga vojo de biosintezo, unu el la plej malfacilaj inter la konatoj, estis farita de Conrad Bloch, Theodore Linen, John Cornfort kaj George Popiak fine de la 1950-aj jaroj.
Fig. 21-37. Ringo-fermo igas linian skalenon en kondensitan steroidan kernon. La unua etapo estas katalizita per oksidazo kun miksita funkcio (monooxigeno), kies kosubstrato estas N AD PH. La produkto estas epoksido, kiu en la sekva etapo biciklas por formi steroidan kernon. La fina produkto de ĉi tiuj reagoj en bestaj ĉeloj estas kolesterolo; en aliaj organismoj formiĝas steroloj iomete malsamaj ol ĝi.
Kolesterolo estas sterola trajto de bestaj ĉeloj, plantoj, fungoj kaj protistoj produktas aliajn tre similajn sterolojn.
Ili uzas la saman sintezan vojon al squalene-2,3-epoksido, sed tiam la vojoj diverĝas iomete, kaj aliaj steroloj formiĝas, kiel sigmasterol en multaj plantoj kaj ergosterol en fungoj (Fig. 21-37).
Ekzemplo 21-1 Energiaj Kostoj por Squalene-Sintezo
Kiuj estas la energiaj kostoj (esprimitaj kiel ATP-molekuloj) por la sintezo de unu skalena molekulo?
Solvo. En la sintezo de skaleno el acetil-CoA, ATP estas elspezata nur en la stadio, kiam mevalonato estas transformita al aktivulo de izoprena skalena pioniro. Ses aktivigitaj izoprenaj molekuloj bezonas por konstrui squalene-molekulon, kaj tri ATP-molekuloj bezonas por produkti ĉiun aktivigitan molekulon. Entute 18 ATP-molekuloj estas elspezitaj por la sintezo de unu squalena molekulo.
Komponaĵoj de kolesterolo en la korpo
En vertebruloj, grandaj kvantoj de kolesterolo estas sintezitaj en la hepato. Iuj el la kolesteroloj sintezitaj tie estas enmetitaj al la membranoj de hepatocitoj, sed ĝi estas plejparte eksportata en unu el ĝiaj tri formoj: bilia (bilia) kolesterolo, galaj acidoj aŭ kolesteroloj. Balikaj acidoj kaj iliaj saloj estas hidrofilaj derivaĵoj de kolesterolo, kiuj sintezas en la hepato kaj kontribuas al la digesto de lipidoj (vidu Fig. 17-1). Esteroj de kolesterolo formita en la hepato per ago acil-CoA-kolesterolo-aciltransferase (ACAT). Ĉi tiu enzimo katalizas la translokigon de grasa acida restaĵo de la koenzimo A al la hidroksila grupo de kolesterolo (Fig. 21-38), igante kolesterolon en pli hidrofoban formon. Kolesteroloj en sekreitaj lipoproteinaj partikloj estas transportataj al aliaj histoj per kolesterolo aŭ stokitaj en la hepato.
Fig. 21-38. Sintezo de esteroj de kolesterolo. Etherification igas kolesterolon eĉ pli hidrofoba formo por stokado kaj transportado.
Kolesterolo estas necesa por ĉiuj histoj de kreskanta besta organismo por la sintezo de membranoj, kaj iuj organoj (ekzemple, la suprarrenaj glandoj kaj seksaj glandoj) uzas kolesterolon kiel pioniro de steroidaj hormonoj (ĉi tio estos diskutita sube). Kolesterolo estas ankaŭ pioniro de vitamino D (vidu Figuron 10-20, v. 1).
Kolesterolo kaj aliaj lipidoj portas plasmajn lipoproteinojn
Kolesterolo kaj kolesteroloj, kiel triacilgliceroloj kaj fosfolipidoj, estas preskaŭ nesolveblaj en akvo, tamen ili devas moviĝi el la histo, en kiu ili sintezis ĝis la histoj, kie ili estos konservitaj aŭ konsumitaj. Ili estas portataj de la sangofluo en la formo de sangaj plasmaj lipoproteinoj - makromolekulaj kompleksoj de specifaj portantaj proteinoj (apolipoproteinoj) kun fosfolipidoj, kolesterolo, esteroj de kolesterolo kaj triacilgliceroloj prezencoj en ĉi tiuj kompleksoj en diversaj kombinaĵoj.
Apolipoproteinoj ("apo" rilatas al la lipid-libera proteino mem) kombinas kun lipidoj por formi plurajn frakciojn de lipoproteinaj partikloj - sferaj kompleksoj kun hidrofobaj lipidoj en la centro kaj hidrofilaj aminoacidaj ĉenoj sur la surfaco (Fig. 21-39, a). Kun diversaj kombinaĵoj de lipidoj kaj proteinoj, formiĝas eroj de malsamaj densecoj - de ksilomicronoj ĝis lipoproteinoj de alta denseco. Ĉi tiuj eroj povas esti disigitaj per ultracentrifugado (Tabelo 21-1) kaj videblaj per elektronika mikroskopio (Figuro 21-39, b). Ĉiu frakcio de lipoproteinoj plenumas specifan funkcion, kiu estas determinita de la loko de sintezo, lipida kunmetaĵo kaj apolipoproteina enhavo. Almenaŭ 10 malsamaj apolipoproteinoj estis trovitaj en homa sanga plasmo (Tabelo 21-2), kiuj varias laŭ grandeco, reagoj kun specifaj antikorpoj, kaj la karakteriza distribuo en malsamaj klasoj de lipoproteinoj. Ĉi tiuj proteinaj komponentoj agas kiel signalaj substancoj direktantaj lipoproteinojn al specifaj histoj aŭ aktivigante enzimojn, kiuj agas sur lipoproteinoj.
Tabelo 21-1. Homaj plasmaj lipoproteinoj
Kunmetaĵo (masa frakcio,%)
r = 513.000). LDL-ero enhavas kernon de proksimume 1.500 molekuloj da kolesteroloj, ĉirkaŭ la kerno estas ŝelo de 500 molekuloj de kolesterolo, 800 molekuloj de fosfolipidoj kaj unu molekulo de apoB-100. b - kvar klasoj de lipoproteinoj, videblaj per elektronika mikroskopo (post manifestiĝo de negativo). Laŭhorloĝe, komencante de la supra maldekstra figuro: ksilomicronoj - kun diametro de 50 ĝis 200 nm, PL O NP - de 28 ĝis 70 nm, HDL - de 8 ĝis 11 nm, kaj LDL - de 20 ĝis 55 nm. La ecoj de lipoproteinoj estas donitaj en tabelo. 21-2.
Kilomicronoj, referita en Sec. 17, movu manĝajn triacilglicerolojn de la intesto al aliaj histoj. Ĉi tiuj estas la plej grandaj lipoproteinoj, ili havas la plej malaltan densecon kaj la plej altan relativan enhavon de triacilgliceroloj (vidu Fig. 17-2). Ĉilomicrons estas sintezitaj en la ER de epitelaj ĉeloj revestantaj la malgrandan inteston, poste moviĝas tra la limfa sistemo kaj eniras la sangon en la maldekstran subklavan vejnon. Chilomicron-apolipoproteinoj enhavas apoB-48 (unika por ĉi tiu klaso de lipoproteinoj), apoE kaj apoC-II (Tabelo 21-2). AroC-II aktivigas lipoprotein lipase en la kapilaroj de adiposa histo, koro, skeleta muskolo kaj lactanta mamula glando, certigante la fluon de liberaj grasaj acidoj en ĉi tiujn histojn. Tiel, ksilomikronoj translokigas grasajn acidojn al manĝaĵoj al histoj, kie ili estos konsumataj aŭ konservataj kiel brulaĵo (Fig. 21-40). La restaĵoj de ksilomicronoj (ĉefe liberigitaj de triacilgliceroloj, sed tamen enhavantaj kolesterolon, apoE kaj apoB-48) estas transportataj de la sango al la hepato. En la hepato, riceviloj ligas al apoE enhavitaj en restaĵoj de ksilomicronoj kaj mezuras sian absorbon per endokitozo. En hepatocitoj, ĉi tiuj restaĵoj liberigas la kolesterolon, kiun ili enhavas kaj detruiĝas en lisosomoj.
Tabelo 21-2. Apolipoproteinoj de homa plasmo-lipoproteinoj
Funkcio (se konata)
Aktivas L CAT, interagas kun transportilo ABC
Inhibas L CAT
Aktivas L CAT, kolesterolo-transporto / malbarilo
Ligas al LDL-ricevilo
Ĉilomicronoj, VLDL, HDL
Ĉilomicronoj, VLDL, HDL
Ĉilomicronoj, VLDL, HDL
Komencas malplenigon de restaĵoj de VLDL kaj ksilomicron
Kiam manĝaĵo enhavas pli da grasaj acidoj ol ĝi nuntempe povas esti uzata kiel brulaĵo, ili transformiĝas en triacilglicerolojn en la hepato, kiuj formas frakcion kun specifaj apolipoproteinoj lipoproteinoj de tre malalta denseco (VLDL). Troaj karbonhidratoj en la hepato ankaŭ povas esti konvertitaj al triacilgliceroloj kaj eksportataj kiel VLDL (Fig. 21-40, a).Krom triacilgliceroloj, la VLDL-frakcio enhavas certan kvanton da kolesteroloj kaj kolesteroloj, kaj apoB-100, apoC-1, apoC-II, apoC III kaj apoE (Tabelo 21-2). Ĉi tiuj lipoproteinoj ankaŭ transportiĝas per sango de la hepato al muskolo kaj adiposa histo, kie, post kiam lipoproteinoj lipase estas aktivigitaj per apo-C II, liberaj grasaj acidoj liberiĝas el triacilgliceroloj de la frakcio VLDL. Adipocitoj kaptas senpagajn grasajn acidojn, denove transformas ilin en triacilglicerolojn, kiuj estas stokitaj en ĉi tiuj ĉeloj en formo de lipidaj inklinoj (gutoj), miocitoj, kontraŭe, tuj oxidigas grasajn acidojn por generi energion. Plej multaj VLDL-restaĵoj estas forigitaj de la cirkulado per hepatocitoj. Ilia absorbo, simila al la absorbado de ksilomicronoj, estas mediaciita de riceviloj kaj dependas de la ĉeesto de apoE en VLDL-restaĵoj (aldone. 21-2, la rilato inter apoE kaj Alzheimer-malsano estas priskribita).
Fig. 21-40. Lipoproteinoj kaj lipidotransportado, kaj - lipidoj estas transportataj de la sangofluo en formo de lipoproteinoj, kiuj estas kombinitaj en plurajn frakciojn kun malsamaj funkcioj kaj malsama konsisto de proteinoj kaj lipidoj (tab. 21-1, 21-2) kaj respondas al la denseco de ĉi tiuj frakcioj. Manĝaĵaj lipidoj agregas en ksilomicrons, la plej multaj triacilgliceroloj en ili estas liberigitaj de lipoprotein-lipase en adipan kaj muskolan histon en la kapilaroj. Hepatocitoj estas kaptitaj per restaĵoj de ksilomicronoj (enhavantaj ĉefe proteinon kaj kolesterolon). Endogenaj lipidoj kaj kolesterolo el la hepato liveriĝas al adiposa kaj muskola histo en la formo de VLDL. La liberigo de lipidoj el VLDL (kune kun la perdo de iuj apolipoproteinoj) iom post iom konvertas VLDLP al LDL, kiu liveras kolesterolon al eksterteranaj histoj aŭ redonas ĝin al la hepato. La hepato kaptas la restaĵojn de VLDL, LDL kaj la restaĵojn de ksilomicronoj per ricevilo-mediaciita endocitosis. Ekscesa kolesterolo en eksterteraj histoj estas transportita reen al la hepato en la formo de LDL. En la hepato, parto de la kolesterolo transformiĝas al galaj saloj. b - specimenoj de sanga plasmo prenitaj post malsato (maldekstre) kaj post manĝo de manĝaĵoj kun alta grasa enhavo (dekstre). Klomikronoj formitaj per manĝo de grasaj manĝaĵoj donas al la plasmo eksteran similecon al lakto.
Kun la perdo de triacilgliceroloj, parto de VLDL estas konvertita al VLDL-restaĵoj, ankaŭ nomataj lipoproteinoj de intera denseco (VLDL), plua forigo de triacilgliceroloj el VLDL donas lipoproteinoj de malalta denseco (LDL) (tab. 21-1). La frakcio LDL, tre riĉa je esteroj de kolesterolo kaj kolesterolo, kaj ankaŭ enhavas apoB-100, transfluas kolesterolon al ekstremehepataj histoj, kiuj portas specifajn ricevilojn agnoskantajn apoB-100 sur siaj plasmaj membranoj. Ĉi tiuj riceviloj mediacias la konsumon de esteroj de kolesterolo kaj kolesterolo (kiel priskribite sube).
Aldono 21-2.Aleloj ApoE determinas la efikon de Alzheimer-malsano
En la homa populacio, ekzistas tri konataj variantoj (tri aleloj) de la geno kodanta apolipoproteinon E. El la aleloj apoE, la alelo APOEZ estas la plej ofta ĉe homoj (ĉirkaŭ 78%), la aleloj APOE4 kaj APOE2 estas 15 kaj 7% respektive. La alelo APOE4 estas precipe karakteriza ĉe homoj kun Alzheimer-malsano, kaj ĉi tiu rilato permesas antaŭdiri la aperon de la malsano kun alta probablo. Homoj, kiuj heredis APOE4, havas altan riskon disvolvi malfruan Alzheimer-malsanon. Homoj kun homozigoto por APOE4 havas 16 fojojn pli da probable disvolvi la malsanon, kaj la averaĝa aĝo de tiuj, kiuj malsaniĝas, estas ĉirkaŭ 70-jara. Por homoj, kiuj heredas du ekzemplerojn de AROEZ, kontraŭe, la averaĝa aĝo de Alzheimer-malsano superas 90 jarojn.
La molekula bazo por la asocio inter apoE4 kaj Alzheimer-malsano ankoraŭ estas nekonata. Krome, ankoraŭ ne klaras, kiel apoE4 povas influi la kreskon de amiloidaj ŝnuroj, kiuj ŝajne estas la ĉefa kaŭzo de Alzheimer-malsano (vidu Fig. 4-31, v. 1). Supozoj celas la eblan rolon de apoE en stabiligado de la strukturo de la citoskeleto de neŭronoj. La proteinoj apoE2 kaj apoEZ kuniĝas al kelkaj proteinoj asociitaj kun mikrotubuloj de neŭronoj, dum apoE4 ne kuniĝas. Ĉi tio povas akceli la morton de neŭronoj. Kia ajn ĉi tiu mekanismo povus esti, ĉi tiuj observoj donas esperon plivastigi nian komprenon pri la biologiaj funkcioj de apolipoproteinoj.
La kvara tipo de lipoproteinoj - Lipoproteinoj de alta denseco (HDL), ĉi tiu frakcio estas formita en la hepato kaj en la malgranda intesto en formo de malgrandaj proteinaj riĉaj partikloj enhavantaj relative malmultan kolesterolon kaj tute liberajn esterojn de kolesterolo (Fig. 21-40). La frakcio HDL enhavas apoA-I, apoC-I, apoC-II kaj aliajn apolipoproteinojn (Tabelo 21-2), same kiel lecitina-kolesterolo-aciltransferase (LC AT), kiu katalizas la formadon de kolesteroloj el lecitino (fosfatidilkolino) kaj kolesterolo (Fig. 21-41). L CAT sur la surfaco de lastatempe formitaj HDL-eroj transformas la ksilomicron-kolesterolon kaj fosfatidilkolinon kaj VLDL-restaĵojn en kolesterojn, kiuj komencas formi la kernon, transformante la lastatempe formitajn diskajn HDL-erojn en maturajn sferajn HDL-erojn. Ĉi tiu lipoproteino riĉa en kolesterolo estas poste redonita al la hepato, kie oni "malŝarĝas" kolesterolon, iuj el ĉi tiu kolesterolo estas transformitaj al galaj saloj.
Fig. 21-41. La reago katalizita de lecitino-kolesterolo-aciltransferasa (L CAT). Ĉi tiu enzimo ĉeestas sur la surfaco de HDL-eroj kaj estas aktivigita per apoA-1 (ero de la HDL-frakcio). Kolesterolaj esteroj amasiĝas en la lastatempe formitaj HDL-eroj, igante ilin maturaj HDL.
HDL povas esti sorbita en la hepato per endocitozo-mediaciita de ricevilo, sed almenaŭ iuj el la HDL-kolesterolo estas liveritaj al aliaj histoj per aliaj mekanismoj. HDL-eroj povas ligi sin al proteinoj de ricevilo SR - BI sur la plasmembrano de hepataj ĉeloj kaj en steroidogenaj histoj kiel la suprarrenaj glandoj. Ĉi tiuj riceviloj ne mezuras endocitozon, sed partan kaj selekteman translokigon de kolesterolo kaj aliaj lipidoj de la HDL-frakcio en la ĉelon. La "elĉerpita" HDL-frakcio tiam denove eniras la sangofluon, kie ĝi inkluzivas novajn porciojn de lipidoj el ksilomicronoj kaj VLDL-restaĵoj. La sama HDL ankaŭ povas kapti kolesterolon stokitan en eksterteraj histoj kaj transdoni ĝin al la hepato per inversa transporto de kolesterolo (Fig. 21-40). En unu el la reverso-transportaj variantoj, la interago de la rezulta HDL kun SR-BI-riceviloj en kolesterol-riĉaj ĉeloj iniciatas pasivan disvastiĝon de kolesterolo de la ĉela surfaco en HDL-erojn, kiuj tiam translokigas kolesterolon reen al la hepato. En alia varianto de inversa transporto en riĉan kolesterolon, post dispecigo de HDL, apoA-I interagas kun la aktiva transportilo, ABC-proteino. ApoA-I (kaj supozeble HDL) estas absorbita de endocitozo, poste sekreciita denove, ŝarĝita kun kolesterolo, kiu estas transportata al la hepato.
Proteino ABC1 estas parto de granda familio de portantoj de multaj drogoj, ĉi tiuj portantoj estas iam nomataj transportiloj ABC, ĉar ili ĉiuj enhavas ATP-ligajn kasedojn (ATP - ligantaj kasedoj), ili ankaŭ havas du transmembranajn domajnojn kun ses transmembranaj helicoj (vidu ĉap. . 11, v. 1). Ĉi tiuj proteinoj aktive translokigas multajn jonojn, aminoacidojn, vitaminojn, steroidajn hormonojn kaj galajn salojn tra plasmaj membranoj. Alia reprezentanto de ĉi tiu familio de portantoj estas la proteino CFTR, kiu kun kasta fibrozo damaĝas (vidu aldonon 11-3, v. 1).
Kolesterolaj esteroj eniras la ĉelon per endocitosis mediaciita de receptoro
Ĉiu LDL-ero en la sanga fluo enhavas apoB-100, kiu estas rekonita de specifaj surfacaj ricevilaj proteinoj -LDL-riceviloj sur la membrano de ĉeloj, kiuj bezonas kapti kolesterolon. La ligado de LDL al la LDL-receptoro komencas endocitozon, pro kio LDL kaj ĝia ricevilo moviĝas en la ĉelon ene de la endosomo (Fig. 21-42). La endosomo eventuale kunfandiĝas kun la lisosomo, kiu enhavas enzimojn, kiuj hidrolizas esterojn de kolesterolo, liberigante kolesterolon kaj grasajn acidojn en la citosolon. ApoB-100 de LDL ankaŭ diseriĝas por formi aminoacidojn, kiuj estas sekreciaj en la citosol, sed la LDL-ricevilo evitas degeneron kaj revenas al la ĉela surfaco por partopreni denove en LDL-akcepto. ApoB-100 ankaŭ ĉeestas en VLDL, sed ĝia ricevilo-liganta domajno ne kapablas ligi al la LDL-ricevilo; la konvertiĝo de VLDLP al LDL igas la ricevilo-ligantan domajnon en apoB-100 alirebla. Ĉi tiu sanga kolesterola transporta vojo kaj ĝia receptor-mediata endokitozo en celaj histoj estis studitaj de Michael Brown kaj Joseph Goldstein.
Michael Brown kaj Joseph Goldstein
Fig. 21-42. Kaptado de kolesterolo per ricevilo-mediaciita endokitozo.
Kolesterolo, kiu eniras tiamaniere la ĉelojn, povas esti enigita al membranoj aŭ reesterigata per ACAT (Fig. 21-38) por stokado en la citosol ene de lipidaj gutetoj. Kiam estas sufiĉe da kolesterolo havebla en la LDL-frakcio de sango, la akumulado de troa intracelula kolesterolo estas malebligita reduktante la ritmon de ĝia sintezo.
La LDL-ricevilo ankaŭ ligas al apoE kaj ludas signifan rolon en la kaptiĝo de ksilomicronoj kaj VLDL-restaĵoj de la hepato. Tamen, se LDL-riceviloj ne haveblas (kiel, ekzemple, en musa streĉo kun mankanta LDL-receptoro-geno), VLDL-restaĵoj kaj ksilomicronoj ankoraŭ sorbas la hepaton, kvankam LDL ne estas sorbita. Ĉi tio indikas la ĉeeston de helpa rezerva sistemo por ricevilo-mediaciita endokitozo de VLDL kaj ksilomicronaj restaĵoj. Unu el la rezervaj riceviloj estas la proteino LRP (proteino ligita al receptoroj de lipoproteinoj), kiu rilatas al lipoproteinaj receptoroj, kiuj ligas apoE kaj kelkajn aliajn ligandojn.
Pluraj niveloj de regulado de biosintezo de kolesterolo
La sintezo de kolesterolo estas kompleksa kaj energie multekosta procezo, do estas klare, ke la korpo profitigas havi mekanismon por reguligi la biosintezon de kolesterolo, kiu replenigas sian kvanton aldone al tio, kio venas kun manĝaĵo. En mamuloj, kolesterola produktado estas reguligita per intracelula koncentriĝo
kolesterolo kaj hormonoj glucagon kaj insulinon. La stadio de konvertiĝo de HMG - CoA al mevalonato (Fig. 21-34) limigas la rapidon en la metabolan vojon de formado de kolesterolo (la ĉefa punkto de regulado). Ĉi tiu reago estas katalizita de HMG - CoA-reduktase. Regulado en respondo al ŝanĝoj en kolesterolaj niveloj estas mediaciita per eleganta transskriba reguliga sistemo por geno kodanta HMG - CoA-reduktase. Ĉi tiu geno, kune kun pli ol 20 aliaj genoj kodantaj enzimojn, kiuj estas implikitaj en la absorbo kaj sintezo de kolesterolo kaj nesaturitaj grasaj acidoj, estas kontrolita de malgranda familio de proteinoj nomataj proteinoj, kiuj interagas kun la sterol-reguliga elemento de proteina formado (SREBP, sterol-reguliga elemento liganta proteinojn) . Post sintezo, ĉi tiuj proteinoj estas enmetitaj en la endoplasman retikulon. La sola solvebla amino-fina stacio SREBP-domajno funkcias kiel transskriba aktivigilo uzante la mekanismojn priskribitajn en Ch. 28 (v. 3). Ĉi tiu regado tamen ne havas aliron al la kerno kaj ne povas partopreni en la aktivigo de la geno kondiĉe ke ĝi restu en la SREBP-molekulo. Por aktivigi transskribon de la geno HMG - CoA reduktasa kaj aliaj genoj, la transkripte aktiva domajno estas apartigita de la resto de SREBP per fendeto proteolitika. Kiam kolesterolo estas alta, SREBP-proteinoj estas neaktivaj, fiksitaj sur ER en komplekso kun alia proteino nomata SCAP (SREBP - fendita aktiviga proteino) (Fig. 21-43). SCAP estas kiu ligas kolesterolon kaj kelkajn aliajn sterolojn, funkciante kiel sterol-sensilo. Kiam la nivelo de sterolo estas alta, la komplekso SCAP - SREBP probable interagas kun alia proteino, kiu tenas la tutan komplekson en la ER. Kiam la nivelo de steroloj en la ĉelo falas, la konforma ŝanĝo en SCAP kondukas al perdo de reten-agado, kaj la komplekso SCAP - SREBP migras en la interno de la veziketoj al la Golgi-komplekso. En la Golgi-komplekso, SREBP-proteinoj estas fenditaj dufoje fare de du malsamaj proteazoj, la dua fendado liberigante la amino-finaran domajnon en la citosol. Ĉi tiu regado moviĝas al la kerno kaj aktivigas la transskribon de celaj genoj. La amino-fina SREBP-proteina domajno havas mallongan duonvivon kaj estas rapide degenerita de proteasomoj (vidu Fig. 27-48, t. 3). Kiam la nivelo de sterolo altiĝas sufiĉe, la proteolitika liberigo de la proteinoj SR EBP-domajnoj kun la amino-finaĵo denove estas blokita, kaj la proteasoma degenero de ekzistantaj aktivaj domajnoj kondukas al rapida halto de la celaj genoj.
Fig. 21-43. Aktivigo de SR EBP. SREB P-proteinoj interagantaj kun sterol-reguligita elemento (verda koloro), tuj post sintezo, estas enkondukitaj en la ER, formante komplekson kun S CAP (ruĝa koloro). (N kaj C nomas la amina kaj karboxilaj finoj de la proteinoj.) En la S-CAP-ligita stato, SRE BP-proteinoj estas neaktivaj. Kiam la sterola nivelo malpliiĝas, la SR EBP-S CAP-komplekso migras al la Golgi-komplekso, kaj la SR EBP-proteinoj estas sinsekve fenditaj de du malsamaj proteazoj. La liberigita aminoacida fina stacio SR EBP-proteino regas migradon al la kerno, kie ĝi aktivigas la transskribon de sterol-reguligitaj genoj.
Kolesterola sintezo ankaŭ estas reguligita per pluraj aliaj mekanismoj (Fig. 21-44). Hormona kontrolo estas mediaciita per la kovalenta modifo de NM G-CoA-reduktase. Ĉi tiu enzimo ekzistas en fosforilataj (neaktivaj) kaj deforfosilataj (aktivaj) formoj. Glucagono stimulas la fosforiligon (senaktivigo) de la enzimo, kaj insulino antaŭenigas defosforiligon, aktivigante la enzimon kaj favorante la sintezon de kolesterolo. Altaj intracelaj koncentriĝoj de kolesterolo aktivigas ASAT, kio pliigas la esterigon de kolesterolo por deponejo. Finfine, altaj niveloj de ĉela kolesterolo malhelpas la transskribon de geno, kiu kodas LDL-receptoron, malpliigante la produktadon de ĉi tiu ricevilo kaj tial la elprenon de kolesterolo el la sango.
Fig. 21-44. Reguligo de niveloj de kolesterolo provizas ekvilibron inter la sintezo kaj absorbo de kolesterolo el manĝaĵoj. Glucagono faciligas fosforiligon (senaktivigo) de NM G -CoA reduktase, insulino antaŭenigas defosforiligon (aktivigon). X - neidentigitaj kolesterolaj metaboloj, kiuj stimulas proteolizon de NM G -CoA reductase.
Nereguligita kolesterolo povas konduki al serioza malsano en homoj. Kiam la totala kvanto de sintezitaj kolesterolo kaj kolesterolo akiritaj de manĝaĵo superas la sumon necesan por membrana muntado, sintezo de galaj saloj kaj steroidoj, povas aperi patologiaj amasiĝoj de kolesterolo en sangaj glasoj (aterosclerotaj plakoj), kondukante al ilia blokado (aterosklerozo). En industriaj landoj, kormalsano pro obstrukco de la koronaj arterioj estas la ĉefa kaŭzo de morteco. La disvolviĝo de aterosklerozo estas asociita kun altaj niveloj de sanga kolesterolo kaj precipe kun alta kolesterolo tolerita de la frakcio LDL; altaj niveloj de sango HDL, kontraŭe, influas favore la staton de sangaj glasoj.
Kun hereda hiperkolesterolemio (genetika difekto), la nivelo de sanga kolesterolo estas tre alta - severa aterosklerozo disvolviĝas ĉe ĉi tiuj homoj jam en infanaĝo. Pro difekta LDL-ricevilo, nesufiĉa ricevilo-mediaciita akcepto de LDL-kolesterolo okazas. Rezulte, kolesterolo ne estas forigita el la sangofluo, ĝi akumuliĝas kaj kontribuas al la formado de aterosclerotaj plakoj. La sintezo de endogena kolesterolo daŭras, malgraŭ la ekscesa kolesterolo en la sango, ĉar eksterĉela kolesterolo ne povas eniri la ĉelon por reguligi intracelanan sintezon (Fig. 21-44).Por kuracado de pacientoj kun hereda hipercolesterolemio kaj aliaj malsanoj asociitaj kun levita serkolesterolo, estas uzataj klasoj de statino. Iuj el ili estas akiritaj el naturaj fontoj, dum aliaj estas sintezitaj de la farmacia industrio. Statinoj similas al mevalonato (aldono. 21-3) kaj estas konkurencaj inhibicioj de NMS-CoA-reduktase.
Aldono 21-3. MEDICINO. La lipida hipotezo kaj la kreado de statinoj
Koronaria kora malsano (ĈD) estas la ĉefa kaŭzo de morteco en evoluintaj landoj. La mallarĝigo de la koronariaj arterioj, kiuj transportas sangon al la koro, estas rezulto de la formado de grasaj deponejoj nomataj aterosklototikaj plakoj; ĉi tiuj plakoj enhavas kolesterolon, fibrilajn proteinojn, kalcion, plateletajn fragmentojn kaj ĉelajn fragmentojn. En la XX-a jarcento. Okazis aktiva debato pri la rilato inter arteria obstrukco (aterosklerozo) kaj sanga kolesterolo. Ĉi tiuj diskutoj kaj aktiva esplorado en ĉi tiu direkto kaŭzis kreadon de efikaj drogoj, kiuj malaltigas kolesterolon.
En 1913, N.N. Anichkov, konata rusa sciencisto kaj specialisto en la kampo de eksperimenta patologio, publikigis verkon, en kiu li pruvis, ke kunikloj nutritaj per riĉa kolesterolo manĝas evoluigi damaĝojn al sangaj glasoj, kiuj similas al aterosklerozaj plakoj en la vazoj de maljunuloj. Aniĉkov faris sian esploradon dum pluraj jardekoj kaj publikigis la rezultojn en konataj okcidentaj revuoj. Bedaŭrinde, liaj datumoj ne fariĝis la bazo por modelo de disvolviĝo de aterosklerozo ĉe homoj, ĉar tiutempe regis la hipotezo, ke ĉi tiu malsano estas natura rezulto de maljuniĝo kaj ne eblas preventi ĝin. Tamen, evidenteco iom post iom akumuliĝis inter sango-kolesterolo kaj disvolviĝo de aterosklerozo (lipida hipotezo), kaj en la 1960-aj jaroj. iuj esploristoj eksplicite deklaris, ke ĉi tiu malsano povas esti traktata per medikamentoj. Tamen, la kontraŭa vidpunkto ekzistis ĝis la publikigo en 1984 de la rezultoj de ampleksa studo pri la rolo de kolesterolo farita de la Usona Nacia Instituto pri Sano (Koronaria Primara Antaŭprovo). Statistike signifa malpliiĝo de la incidenco de miokardia infarkto kaj frapoj kun malpliigo de sanga kolesterolo estis montrita. En ĉi tiu studo, kolesterolo, anio-interŝanĝa rezino, kiu ligas galajn acidojn, estis uzata por malaltigi kolesterolon. La rezultoj stimulis la serĉadon de novaj, pli potencaj terapiaj drogoj. Mi devas diri, ke en la scienca mondo, duboj pri la valideco de la lipida hipotezo tute malaperis nur kun la apero de statinoj en la fino de la 1980-aj jaroj - fruaj 1990-aj jaroj.
La unua statino estis malkovrita de Akira Endo ĉe Sankyo en Tokio. Endo publikigis sian verkon en 1976, kvankam li traktis la problemon de metabolo de kolesterolo dum pluraj jaroj. En 1971, li sugestis, ke inhibidores de sintezo de kolesterolo eble enhaviĝos ankaŭ en la produktantoj de fungoj antibiotikoj studitaj tiutempe. Dum pluraj jaroj da intensa laboro, li analizis pli ol 6.000 kulturojn de diversaj fungoj, ĝis li atingis pozitivan rezulton. La komponaĵo rezultanta estis nomata compactin. Ĉi tiu substanco malpliigis kolesterolon en hundoj kaj simioj. Ĉi tiuj studoj kaptis la atenton de Michael Brown kaj Joseph Goldstein de la Medicina Lernejo de la Universitato de Teksaso Sudokcidenta. Brown kaj Goldstein, kune kun Endo, komencis komunan studon kaj konfirmis siajn datumojn. La ĉefaj sukcesoj de la unuaj klinikaj provoj implikis farmaciajn kompaniojn en la disvolviĝo de ĉi tiuj novaj drogoj. Ĉe Merck, teamo gvidata de Alfred Alberts kaj Roy Wagelos lanĉis novan kribradon de fungokulturoj kaj, rezulte de analizo de 18 kulturoj, malkovris alian aktivan drogon. La nova substanco nomiĝas lovastatino. Tamen samtempe oni kredis vaste, ke la administrado de altaj dozoj de kompaktin al hundoj kondukas al disvolviĝo de kancero kaj al serĉado de novaj statinoj en la 1980-aj jaroj. estis nuligita. Tamen, tiutempe, la avantaĝoj de uzado de statinoj por trakti pacientojn kun hiperkolesterolemia familio estis jam ŝajnaj. Post multnombraj konsultoj kun internaciaj spertuloj kaj la Administraĵoj pri Manĝaĵoj kaj Drogoj (FDA, Usono), Merck komencis disvolvi lovastatinon. Ampleksaj studoj dum la sekvaj du jardekoj ne malkaŝis la karcinogenan efikon de lovastatino kaj la novan generacion de drogoj, kiuj aperis post ĝi.
Fig. 1. Statinoj estas inhibidores de NM G-CoA-reduktase. Komparo de la strukturo de mevalonato kaj kvar farmaciaj produktoj (statinoj), kiuj malhelpas agadon de NM G -CoA-reduktasa.
Statinoj malhelpi la agon de HMG - CoA - reduktase, imitante la strukturon de mevalonato, kaj tiel blokas la sintezon de kolesterolo. En pacientoj kun hipercolesterolemio kaŭzita de difekto en unu kopio de la geno de la receptoro LDL, dum prenado de lovastatino, kolesterolo estas reduktita je 30%. La drogo estas eĉ pli efika kombina kun specialaj rezinoj, kiuj ligas biliajn acidojn kaj malhelpas ilian inversan absorbadon de la intestoj.
Nuntempe statinaĵoj estas plej ofte uzataj por malpligrandigi sangan plasman kolesterolon. Kiam vi prenas ajnan medikamenton, la demando ekestas pri iliaj nedezirataj kromefikoj. Tamen, en la kazo de statinoj, multaj kromefikoj, male, estas pozitivaj. Ĉi tiuj drogoj povas stimuli sangan fluon, ripari jam ekzistantajn aterosklerozajn plakojn (por ke ili ne rompiĝu de la muroj de sangaj glasoj kaj ne interferu kun sango-fluo), malhelpi plaketajn agregojn kaj ankaŭ malfortigi inflamajn procezojn en la muroj de sangaj glasoj. En pacientoj prenantaj statinojn por la unua fojo, ĉi tiuj efikoj manifestiĝas eĉ antaŭ ol la kolesterolaj niveloj komencas malkreski, kaj estas eventuale asociitaj kun inhibo de izoprenoidaj sintezoj. Kompreneble ne ĉiu kromefiko de statinoj estas utila. Ĉe iuj pacientoj (kutime inter tiuj, kiuj prenas statinojn kune kun aliaj drogoj, kiuj malaltigas kolesterolon), muskola doloro kaj muskola malforteco povas okazi, kaj foje en sufiĉe forta formo. Ankaŭ estas sufiĉe multnombraj kromefikoj de statinoj, kiuj feliĉe malofte okazas. En la granda plimulto de pacientoj, preni statinojn povas malhelpi la disvolviĝon de kardiovaskula malsano. Kiel ajna alia medikamento, statinoj devas esti uzataj nur kiel rekomenditaj de via kuracisto.
Kun hereda foresto de HDL-kolesterolo, niveloj de kolesterolo estas tre malaltaj, kun Tanger-malsano, kolesterolo estas praktike ne determinita. Ambaŭ genetikaj malordoj rezultas de mutacioj en proteino ABC1. La HDL-libera kolesterola frakcio ne povas kapti kolesterolon de ABC1-deficitaj ĉeloj, kaj ĉelaj elĉerpitaj ĉeloj estas rapide forigitaj de la sango kaj detruitaj. Ambaŭ hereda foresto de HDL kaj Tanger-malsano estas tre maloftaj (malpli ol 100 familioj kun Tanger-malsano estas konataj tutmonde), sed ĉi tiuj malsanoj pruvas la rolon de ABC1-proteino en la regulado de HDL-plasmaj niveloj. Ĉar malaltaj plasmaj HDL-niveloj korelacias kun alta indico de koronaria arteria difekto, ABC1-proteino eble estas utila celo por drogoj desegnitaj por reguligi HDL-nivelojn. ■
Steroidaj hormonoj formiĝas dividante la flankan ĉenon de kolesterolo kaj ĝia oksido.
Persono ricevas ĉiujn siajn steroidajn hormonojn el kolesterolo (Fig. 21-45). Du klasoj de steroidaj hormonoj estas sintezitaj en la suprena cortico: mineralkortikoidoj,kiuj reguligas la absorbadon de neorganikaj jonoj (Na +, C l - kaj HC O) 3 -) en la renoj, kaj glucocorticoidoj, kiuj helpas reguligi gluconeogenezon kaj redukti la inflaman respondon. Seksaj hormonoj estas produktitaj en la reproduktaj ĉeloj de viroj kaj virinoj kaj en la placento. Inter ili progesterono kiu reguligas la virinan reproduktan ciklon, androginoj (t.e. testosterona) kaj estrogenoj (estradiol), kiuj influas la disvolviĝon de malĉefaj seksaj trajtoj respektive en viroj kaj virinoj. Steroidaj hormonoj havas efikon ĉe tre malaltaj koncentriĝoj kaj tial estas sintezitaj en relative malgrandaj kvantoj. Kompare kun galaj saloj, relative malmulte da kolesterolo estas konsumita por produktado de steroidaj hormonoj.
Fig. 21-45. Iuj steroidaj hormonoj formiĝas el kolesterolo. La strukturoj de iuj el ĉi tiuj komponaĵoj estas montritaj en Fig. 10-19, v. 1.
Sintezo de steroidaj hormonoj postulas la forigon de pluraj aŭ ĉiuj karbonaj atomoj de la "flanka ĉeno" de la D-ringo de kolesterolo C-17. Flanka ĉena forigo okazas en la mitokondrioj de steroidogenaj histoj. La foriga procezo konsistas el hidroksilado de du apudaj karbonaj atomoj de la flanka ĉeno (C-20 kaj C-22), poste la dispecigo de la interligo inter ili (Fig. 21-46). La formado de diversaj hormonoj ankaŭ enkondukas oksigenajn atomojn. Ĉiuj hidroksilación kaj oksidaj reagoj dum steroida biosintezo estas katalizitaj per miks-funkciaj oksidojoj (ald. 21-1), kiuj uzas NА D PH, O 2 kaj mitokondria citokroma P-450.
Fig. 21-46. Dispecigo de la flanka ĉeno en la sintezo de steroidaj hormonoj. En ĉi tiu oksidasa sistemo kun miksita funkcio, kiu oksidas apudajn karbonajn atomojn, la citokroma P-450 funkcias kiel elektronportanto. Ankaŭ en la procezo estas elektron-transportantaj proteinoj, adrenodoxino kaj adrenodoxina reduktase. Ĉi tiu sistemo de flanka ĉena fendado estis trovita en mitokondrioj de la suprena cortex, kie okazas aktiva produktado de steroidoj. Pregnenolone estas pioniro de ĉiuj aliaj steroidaj hormonoj (Fig. 21-45).
Intermedioj de kolesterola biosintezo partoprenas en multaj aliaj metabolaj vojoj.
Aldone al sia rolo kiel intereco de kolesterola biosintezo, izopentenil-pirofosfato servas kiel aktivigita pioniro en la sintezo de granda nombro da biomolekuloj, kiuj plenumas diversajn biologiajn funkciojn (Fig. 21-47). Ĉi tiuj inkluzivas vitaminojn A, E kaj K, plantajn pigmentojn kiel karoteno kaj la klorofila fitol ĉeno, natura kaŭĉuko, multaj esencaj oleoj (ekzemple, la bonodora bazo de citrono-oleo, eŭkalipto, musko), justa hormono de insektoj, kiuj reguligas metamorfozon, dolikolojn, kiuj servu kiel lip-solveblaj portantoj en la kompleksa sintezo de polisakaridoj, ubiquinono kaj plastokino - elektronaj portantoj en mitokondrioj kaj kloroplastoj. Ĉiuj ĉi tiuj molekuloj estas izoprenoidoj en strukturo. Pli ol 20.000 malsamaj izoprenoidoj estis trovitaj en la naturo, kaj centoj da novaj estas raportitaj ĉiujare.
Fig. 21-47. La ĝenerala bildo de la biosintezo de izoprenoidoj. La strukturoj de plej multaj el la finproduktoj prezentitaj ĉi tie estas donitaj en ĉap. 10 (v. 1)
Prenilado (kovalenta korinklino de izoprenoido, vidu Fig. 27-35) estas ofta mekanismo, per kiu proteinoj ankrumas sur la interna surfaco de mamulaj ĉelaj membranoj (vidu Fig. 11-14). Ĉe iuj proteinoj, la ligita lipido estas reprezentita de 15-karbona farnesila grupo, en aliaj ĝi estas 20-karbona geranil-geranil-grupo. Ĉi tiuj du specoj de lipidoj kunligas malsamajn enzimojn. Eblas, ke prenilaj reagoj direktas proteinojn al malsamaj membranoj, depende de kiuj lipido estas alligita. Prilination de proteino estas alia grava rolo por izoprenaj derivaĵoj - partoprenantoj de la metabola vojo de la kolesterolo.
Resumo de Sekcio 21.4 Biosintezo de Kolesterolo, Esteroidoj kaj Izoprenoidoj
■ Kolesterolo formiĝas el acetil-CoA en kompleksa reakcia sekvenco per intermedioj kiel β-hydroxy-β-metilglutaryl-CoA, mevalonato, du aktivigitaj isopreno-dimetilalil-pirofosfato kaj izopentenil-pirofosfato. La kondensado de izoprenaj unuoj donas neciklan skalenon, kiu biciklas por formi kondensan ringan sistemon kaj steroidan flankan ĉenon.
■ La sintezo de kolesterolo estas sub hormona kontrolo kaj cetere estas malhelpata de kreskantaj koncentriĝoj de intracelula kolesterolo, kiu okazas per covalenta modifo kaj regulado de transskribo.
■ La kolesterolo kaj la kolesteroloj estas portataj de la sango kiel plasmaj lipoproteinoj. La VLDL-frakcio translokigas kolesterolon, kolesterolojn kaj triacilglicerolojn de la hepato al aliaj histoj, kie la triacilgliceroloj estas fenditaj de lipoprotein-lipase kaj VLDL estas konvertita al LDL. La frakcio LDL riĉigita en esteroj de kolesterolo kaj kolesterolo estas nerekte kaptita de riceviloj per endokitozo, dum la apolipoproteino B-100 en LDL estas rekonita de plasmaj membranaj receptoroj. HDL forigas kolesterolon el la sango, transdonante ĝin al la hepato. Nutraj kondiĉoj aŭ genetikaj difektoj en la kolesterolo-metabolo povas konduki al aterosklerozo kaj miokardia infarkto.
■ Steroidaj hormonoj (glukokortikoidoj, mineralocorticoidoj kaj seksaj hormonoj) formiĝas el kolesterolo ŝanĝante la flankan ĉenon kaj enkondukante oksigenajn atomojn en la steroidan sistemon de la ringoj. Multaj aliaj izoprenoidaj komponaĵoj estas produktitaj el mevalonato per kondensado de izopentenil-pirofosfato kaj dimetilalil-pirofosfato kune kun kolesterolo.
■ Prenilado de certaj proteinoj direktas ilin al ligaj lokoj kun ĉelaj membranoj kaj gravas por ilia biologia aktiveco.
Demando 48. Reguligo de la metabolo de altaj grasaj acidoj (β-oksido kaj biosintezo). Sintezo de malonil CoA. Acetila CoA-karboxilazo, regulado de ĝia agado. Transporto de acila Co-a tra la interna membrano de mitokondrio.
Ĉefa
la kvanto de fenilalanino estas konsumita
en 2 manieroj:
ŝaltas
en sciuroj,
turnas
en tirozino.
Turnante
fenilalanino ĉefe al tirozino
necesa por forigi troon
fenilalanino, pro altaj koncentriĝoj
Ĝi estas toksa al ĉeloj. Edukado
tirosino ne gravas
ekde la manko de ĉi tiu aminoacido
en ĉeloj praktike ne okazas.
Ĉefa
fenilalanina metabolo komenciĝas
kun ĝia hidroksilado (Fig. 9-29), en
rezultanta tirozino.
Ĉi tiu reago estas katalizita de specifaĵo
monooxy-nase - fenilalanina hidra (zsilase,
kiu servas kiel koko
tetrahidrobiopterino (N4BP).
Enzima agado dependas ankaŭ de
la ĉeesto de Fe2.
En
la hepato estas ĉefe akcelita mobilizado
glicogeno (vidu sekcion 7). Tamen akcioj
glicogeno en la hepato elĉerpiĝas
18-24 horoj de fastado. Ĉefa fonto
glukozo dum akcioj elĉerpiĝas
glukogeno iĝas glukogenozo,
kiu komencas akceli tra
Fig.
11-29. Gravaj metabolaj ŝanĝoj
energio dum ŝanĝo de sorbado
postabsorba stato. CT
- ketonaj korpoj, FA - grasaj acidoj.
4-6 h
post la lasta manĝo. Substratoj
glicerolo estas uzata por sintezo de glukozo,
aminoacidoj kaj lactato. Alta
sintezo-procento de glukonagono
grasaj acidoj reduktitaj pro
fosforiligo kaj senaktivigo
acetila CoA-carboxilasa kaj indico
p-oksido pliiĝas. Tamen
pliigita grasa provizo al la hepato
acidoj transportataj
de grasaj deponejoj. Acetil-CoA formiĝis
en la oksido de grasaj acidoj, ĝi estas uzata
en la hepato por sintezo de cetonaj korpoj.
En
adiposa histo kun kreskanta koncentriĝo
glicagon reduktita sinteza rapideco
TAG kaj lipolizo estas stimulita. Stimulado
lipolizo - aktiviga rezulto
hormona sentema TAG-lipase
adipocitoj sub la influo de glucagono.
Gravaj Acidoj Fariĝas Gravaj
energifontoj en la hepato, muskoloj kaj
adiposa histo.
Do
tiel, en la postabsorbado periodo
sanga glukoza koncentriĝo estas konservita
je la nivelo de 80-100 mg / dl, kaj la nivelo de graso
acidaj kaj cetonaj korpoj pligrandiĝas.
Sukero
diabeto estas malsano kiu okazas
pro absoluta aŭ relativa
manko de insulino.
A.
La ĉefaj klinikaj formoj de sukero
diabeto
Laŭ
Monda Organizo
sanitara diabeto
klasigitaj laŭ diferencoj
genetikaj faktoroj kaj klinikaj
du ĉefaj formoj: diabeto
Tipo I - insulino-dependa (IDDM), kaj diabeto
Tipo II - ne-insulino sendependa (NIDDM).
Regularo
sintezo de zhk .regula enzimo
sintezo de lcd - acetila CoA-karboxilasa.
Ĉi tiu enzimo estas reguligita de pluraj
manieroj.
Aktivigo / Dissociado
enzimaj subunaj kompleksoj. En
neaktiva formo de acetila CoA-karboxilasa
reprezentas apartajn kompleksojn,
ĉiu el kiuj konsistas el 4 subunuoj.
La aktivigilo de la enzimo estas citrato. Ĝi stimulas
kombinaĵo de kompleksoj rezulte
per kio enzima agado pligrandiĝas
. Inhibitor-palmitoyl-CoA. Li telefonas
kompleksa disiĝo kaj malpliiĝo
enzima agado.
Fosforilación / Profosforilación
acetila CoA-karboxilasa. En
postabsorción-stato aŭ en
fizika laboro gluonigita
adrenalino tra adenilata ciklase
la sistemo estas aktivigita de prokinase A kaj
stimuli fosforiligon de subunuoj
acetila CoA-karboxilasa. Fosforilitaj
la enzimo estas neaktiva kaj la sintezo de graso
acidoj ĉesas.
Absorbanto
perioda insulino aktivigas fosfatazon,
kaj acetil-CoA-karboxilase eniras
defosforiligita stato. Tiam
sub influo de citrato okazas
polimerigo de la protomeroj de la enzimo, kaj
li iĝas aktiva. Krom aktivado
enzimo, citrato plenumas alian
funkcio en la sintezo de LCD. Absorbanto
periodo en la mitokondrio de hepataj ĉeloj
amasigas citraton, en kiu
la acila restaĵo estas transportita al
citosolo.
Regularo
β-oksidadaj indicoj.
Β-oksidiga-metaboliga vojo,
firme ligita al la laboro de CPE kaj ĝenerala
manieroj de katabolismo. Sekve ĝia rapideco
reguligita de ĉela bezono por
energio i.e. por la kialoj de ATP / ADP kaj NADH / NAD, tiel kiel la reago-ritmo de CPE kaj
ofta vojo de katabolismo. Rapido
β-oksido en histoj dependas de havebleco
substrato, i.e.
sur la kvanto da graso
acidoj enirantaj en la mitokondrioj.
Senpaga Grasa Acida Koncentriĝo
en la sango leviĝas la aktivigo
lipolizo en adiposa histo dum fastado
sub la influo de glucagono kaj dum fizika
laboro sub la influo de adrenalino. En ĉi tiuj
grasaj acidoj fariĝas
superreganta fonto de energio
por muskoloj kaj hepato, rezulte de
β-oksidoj estas formitaj de inhibado de NADH kaj acetilo-CoA
kompleksa piruvato dehidrogenase.
Transformo de piruvato-formado
de glukozo ĝis acetil-CoA malrapidiĝas.
Intermediaj metabolitoj akumuliĝas
glicolizo kaj precipe glukozo-6-fosfato.
Glukozo-6-fosfato inhibicias heksokinase
kaj tial senkuraĝigas
la uzo de glukozo en la procezo
glicolizo. Sekve la superreganto
uzo de LCD kiel ĉefa fonto
energio en muskola histo kaj hepato
ŝparas glukozon por nerva histo kaj
ruĝaj globuloj.
Β-oksidiga indico ankaŭ
dependas de enzima agado
karnitina aciltransferasoj mi.
En la hepato, ĉi tiu enzimo estas malhelpita.
malonil CoA, substanco formita
kun biosintezo de LCD. En la absorptiva periodo
glicolizo aktivas en la hepato kaj
formado de acetil-CoA pliiĝas
de piruvato. Unua sinteza reago
lcd-konvertiĝo de acetil-CoA al malonil-CoA.
Malonil-CoA inhibas β-oksidadon de lcd,
uzebla por sintezo
dika.
Edukado
malonil-CoA de acetil-CoA-reguliga
reago en biosintezo lcd. Unua reago
sintezo lcd-konvertiĝo de acetil-CoA al
malonyl CoA. Kataliza enzimo
ĉi tiu reago (acetila Coa carboxilasa),
apartenas al la klaso de ligazoj. Li enhavas
kovalente ligita biotino. En la unua
co2-kovalentaj reagaj stadioj
ligas al biotino pro energio
ATP, en stadio 2 COO-translokigita
sur acetil-CoA por formi malonil-CoA.
Aktiveco Enzima Acetilo CoA Carboxilasa
determinas la rapidecon de ĉiuj postaj
sintezaj reagoj lc
citrato aktivigas enzimon en citosolo
acetila CoA-karboxilasa. Malonyl CoA en
siavice inhibas la translokadon de pli alta
grasaj acidoj de citosol al matrico
mitokondria inhibanta aktivecon
ekstera acetilo CoA: karnitina aciltransferase,
tiel malŝaltante la oksidadon de pli alta
grasaj acidoj.
Acetil-CoA-Oxaloacetato →
HS-CoA Citrato
HSCOA ATP-Citrato → Acetil-CoA ADP Pi Oxaloacetate
Acetil-CoA
en la citoplasmo servas la komenca substrato
in por sintezo de lcd, kaj oxaloacetato en
citosol suferas transformojn en
la rezulto de kiu piruvato formiĝas.
Biosintezo de kolesterolo
Biosintezo de kolesterolo okazas en la endoplasma retikulo. La fonto de ĉiuj karbonaj atomoj en la molekulo estas acetil-SCoA, kiu venas ĉi tie el mitokondrioj kiel parto de citrato, kiel en la sintezo de grasaj acidoj. La kolesterola biosintezo konsumas 18 ATP-molekulojn kaj 13 NADPH-molekulojn.
La formado de kolesterolo okazas en pli ol 30 reagoj, kiuj povas esti grupigitaj en pluraj stadioj.
1. Sintezo de mevalona acido.
La unuaj du sintezaj reagoj koincidas kun la ketogeneza reagoj, sed post la sintezo de 3-hidroksi-3-metilglutaryl-ScoA, la enzimo eniras hydroxymethyl-glutaryl-ScoA reductase (HMG-SCOA reduktase), formante mevalonan acidon.
 |
