La efikeco de pioglitazono en la kuracado de pacientoj kun tipo 2 diabeto

Ŝlosilaj vortoj: diabeto, hiperglicemio, insuletoj de Langerhans, hepatotoxicity, troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone, Baeta

La ŝlosila mekanismo de la patogenezo de tipo 2 diabeto estas insulino-rezisto (IR), kiu kondukas ne nur al hiperglicemio, sed ankaŭ provokas tiajn riskajn faktorojn por disvolviĝo de kardiovaskulaj malsanoj kiel arteria hipertensio kaj dislipidemio. Tiurilate, la kreado kaj uzo en kuracado de pacientoj kun drogoj rekte influantaj IR estas promesplena direkto en la kuracado de ĉi tiu grava malsano.

Ekde 1996, en la kuracado de pacientoj kun diabeto tipo 2, nova klaso de drogoj estis uzata, kombinita per la mekanismo de ilia agado en grupon de tiazolidinedioj (TZD) aŭ sensibilizantoj al insulino (ciglitazono, rosiglitazono, darglitazono, troglitazono, pioglitazono, anglitazono), kies ĉefa agado celas kreskigi sentivecon histoj al insulino. Malgraŭ la multnombraj publikaĵoj de la 80-90-aj jaroj de la pasinta jarcento dediĉitaj al la preklinika studo pri la sekureco kaj efikeco de ĉi tiuj komponaĵoj, nur tri drogoj el ĉi tiu grupo estis poste enkondukitaj en klinikan praktikon - troglitazono, rosiglitazono kaj pioglitazono. Bedaŭrinde, poste troglitazono estis malpermesita por uzo pro hepatotoxicity manifestita dum plilongigita uzo.

Nuntempe oni uzas du drogojn el la grupo TZD: pioglitazona kaj rosiglitazona.

La mekanismo de ago de tiazolidinedioj

La ĉefa terapia efiko de TZD en tipo 2-diabeto estas malpliigi insulin-reziston pliigante la sentivecon de ekstercentraj histoj al insulino.

Rezisto kontraŭ insulino (IR) aperas multe antaŭ la klinika manifestiĝo de tipo 2-diabeto. La reduktita sentiveco de grasaj ĉeloj al la antilipolitika efiko de insulino kondukas al kronika kresko de la enhavo de senpagaj grasaj acidoj (FFA) en sanga plasmo. FFAoj siavice pliigas insulinan reziston ĉe la nivelo de la hepato kaj muskola histo, kio kondukas al pliigita gluconeogenezo kaj malpliigo de glukozo per ĉi tiuj histoj. Sub tiaj kondiĉoj, grasaj ĉeloj produktas eksceson de citokinoj (tumoro-nekrosi-faktoro a - TNF-a), interleukino (IL-6 kaj rezistino), kiuj pligravigas ekzistantan insulinan reziston kaj stimulas aterogenezon. La produktado de grasaj ĉeloj de alia citokino - adiponektino, kiu pliigas la sentivecon de histoj al insulino, estas malpliigita.

Tiazolidinedioj estas agemaj altaj afinecoj de nukleaj riceviloj aktivigitaj de la peroxisoma proliferatoro - PPARg (receptoro aktivigita de perksisomaj proliferoj), kiuj apartenas al la familio de transskribaj faktoroj, kiuj kontrolas la esprimon de genoj, kiuj reguligas karbonhidraton kaj lipidan metabolon en adiposa kaj muskola histo. Estas konataj pluraj PPAR-izoformoj: PPARa, PPARg (subtipoj 1, 2) kaj PPARb / PPARd. PPARa, PPARg kaj PPARd, kiuj ludas gravan rolon en la regulado de adipogenezo kaj IR. La geno PPARγ en kelkaj mamuloj, inkluzive de homoj, situas sur la 3-a kromosomo (lokuso 3p25). La receptoro PPARg estas ĉefe esprimita en grasaj ĉeloj kaj monocitoj, malpli en skeleta muskolo, hepato kaj renoj. La plej signifa rolo de PPARg estas diferencigo de adipaj histaj ĉeloj. PPARg-agonistoj (TZD) provizas la formadon de malgrandaj adipocitoj pli sentemaj al insulino, kiuj aktive sorbas FFA kaj reguligas la superregantan deponejon de graso en subkutana kaj ne visceral grasa histo (3). Krome, aktivigo de PPARg kondukas al pliigita esprimo kaj translokigo de transportiloj de glukozo (GLUT-1 kaj GLUT-4) al la ĉela membrano, kiuj permesas transporti glukozon al hepataj kaj muskolaj ĉeloj kaj tiel redukti glicemion. Sub la influo de PPARg-agonistoj, la produktado de TNF-a malpliiĝas kaj la esprimo de adiponectino pliiĝas, kio ankaŭ pliigas la sentivecon de ekstercentraj histoj al insulino (4).

Tiel, tiazolidinedioj plibonigas ĉefe histan sentivecon al insulino, kiu manifestiĝas per malpliiĝo de gluconeogenezo en la hepato, malhelpo de lipolizo en adiposa histo, malpliigo de la koncentriĝo de FFA en la sango kaj plibonigo de la uzado de glukozo en la muskoloj (Figuro 1).

Thiazoldinediones ne rekte stimulas sekrecion de insulino. Tamen, malkresko en sanga glicemio kaj FFA en pacientoj ricevantaj TZD reduktas la glukozon kaj lipotoksajn efikojn sur b-ĉeloj kaj periferiaj histoj kaj, kun la tempo, kondukas al plibonigo de sekrecio de insulino per b-ĉeloj (5). Studoj de Miyazaki Y. (2002) kaj Wallace T.M. (2004), la rekta pozitiva efiko de TZD sur la funkcia agado de b-ĉeloj en la formo de malkresko de apoptozo kaj kresko de ilia proliferado estis pruvita (6, 7). En studo de Diani A.R. (2004) estis montrite ke la administrado de pioglitazono al laboratorio-bestoj kun diabeto de tipo 2 kontribuis al konservado de la strukturo de la insuloj de Langerhans (8).

La malkresko de insulina rezisto sub la influo de pioglitazono estis konvinke konfirmita en klinika studo taksante la modelon de homeostasis NOMA (9). Kawamori R. (1998) montris plibonigon de la periferia histo-glukozo kontraŭ dekdu-semajna dozo de pioglitazono je dozo de 30 mg / tago. kompare kun placebo (1,0 mg / kg × min. kontraŭ 0,4 mg / kg × min, p = 0,003) (10). Studo de Benett S.M. et al. (2004) montris, ke kiam TZD (rosiglitazona) estis uzata dum 12 semajnoj en individuoj kun difektita glukoza toleremo, la indekso al insulino-sentiveco pliigis 24,3%, dum kontraŭe kun placebo, ĝi malpliiĝis je 18, 3% (11). En studo kontrolita kun placebo pri TRIPOD, la efiko de troglitazono sur la risko de diabeto tipo 2 ĉe latinamerikaj virinoj kun historio de gestacia diabeto estis studita (12). La rezultoj de la laboro konfirmis la fakton, ke en la estonteco la relativa risko de disvolvi diabeton de tipo 2 en ĉi tiu kategorio de pacientoj reduktiĝas je 55%. Oni devas rimarki, ke la efiko de diabeto de tipo 2 jare kontraŭ troglitazono estis 5,4% kompare kun 12,1% kontraŭ placebo. En malferma PIPOD-studo, kiu estis daŭrigo de la studo TRIPOD, pioglitazono ankaŭ estis asociita kun reduktita risko de disvolvi tipan diabeton (la ofteco de ĵus diagnozitaj kazoj de tipo 2 diabeto estis 4,6% jare) (13).

Efiko-reduktanta sukeron de pioglitazono

Multnombraj studoj pri la klinika uzo de pioglitazono pruvis ĝian efikecon en la kuracado de pacientoj kun tipo 2 diabeto.

La rezultoj de multcentraj kontroloj kun placebo montris, ke pioglitazono efike reduktas glicemion ambaŭ en monoterapio kaj kombina kun aliaj parolaj hipoglucemaj drogoj, precipe kun metformino kaj sulfonilurea derivaĵoj vaste uzataj en kuracado de pacientoj kun diabeto de tipo 2 (14, 15, 16, 17).

Ekde februaro 2008, alia TZD, rosiglitazona, ne estis rekomendita por uzi kombinaĵon kun insulino pro la ebla risko de kunestia korinsuficienco. Tiurilate, la nuna pozicio de la ĉefaj diabetologoj de Usono kaj Eŭropo reflektita en "Konsento-deklaro de la Usona Diabeta Asocio kaj la Eŭropa Asocio por la Studo de Diabeto" por la kuranta jaro, estas iom neatendita, ĉar permesas la kombinitan uzon de insulino kaj pioglitazono. Evidente tia deklaro baziĝas sur datumoj de seriozaj klinikaj studoj. Do, duoble-blinda, hazarda, placebo-kontrolita studo farita de Matoo V. en 2005 kun 289 pacientoj kun diabeto de tipo 2 montris, ke la aldono de pioglitazono al insulinoterapio kondukas al signifa malkresko de glicata hemoglobino (HbA1c) kaj rapidanta glicemio (18) . Tamen, ĝi alarmas, ke en la fono de kombina terapio en pacientoj, epizodoj de hipoglikemio estis signife pli ofte observitaj. Krome la kresko de korpa pezo en la fono de insulina monoterapio estis pli malalta ol kombinita kun pioglitazono (0,2 kg kontraŭ 4,05 kg). Samtempe, la kombinaĵo de pioglitazono kun insulino estis akompanata de pozitiva dinamiko en la sanga lipida spektro kaj niveloj de markiloj de kardiovaskula risko (PAI-1, CRP). La mallonga daŭro de ĉi tiu studo (6 monatoj) ne permesis analizon de kardiovaskulaj rezultoj. Konsiderante certan riskon de disvolvi kongestivan korinsuficiencon kun kombinaĵo de rosiglitazono kun insulino, en nia praktiko ni ne riskas kombini ĉi-lastan kun pioglitazono ĝis estas fidindaj informoj pri la kompleta sekureco de tia kuracado.

La efiko de pioglitazono sur riskaj faktoroj por kardiovaskula malsano

Krom la hipoglikemia efiko, TZD ankaŭ povas havi pozitivan efikon al kelkaj riskkomponentoj por disvolviĝo de kardiovaskulaj malsanoj. Aparta graveco estas la efiko de drogoj sur la lipidan spektron de la sango. En kelkaj studoj faritaj en la lastaj jaroj, pioglitazono montris efikan utilon sur lipidaj niveloj. Do, esplorado farita de Goldberg R.B. (2005) kaj Dogrell S.A. (2008) montris, ke pioglitazono malaltigas trigliceridojn (19, 20). Krome, pioglitazono pliigas la nivelon de kontraŭ-arogena frakcio de lipoproteina kolesterolo (HDL) de alta denseco. Ĉi tiuj datumoj kongruas kun la rezultoj de la Proactiva studo (PROspekta pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events), en kiu 5238 pacientoj kun tipo 2 diabeto kaj historio de makrovaskulaj komplikaĵoj partoprenis en 3 jaroj. La kombinaĵo de pioglitazona kun dieto kaj buŝaj hipoglucemaj agentoj dum 3 jaroj da observado kaŭzis kreskon de 9% en HDL-niveloj kaj malpliigon de 13% en trigliceridoj kompare al la komenca. Entute mortokvanto, la risko de evoluigado de ne-mortiga infarkto kaj akra cerebrovaskula akcidento kun la uzo de pioglitazono signife malpliiĝis. La ĝenerala probableco de ĉi tiuj eventoj en individuoj ricevantaj pioglitazonon malpliiĝis je 16%.

La rezultoj de la studo CHICAGO (2006) kaj la laboro de Langenfeld M.R. et al. (2005) (21), montris, ke kun la administrado de pioglitazono, la dikeco de la vaskula muro malpliiĝas kaj tiel la disvolviĝo de aterosklerozo malrapidiĝas. Eksperimenta studo de Nesto R. (2004) indikas plibonigon de la procezoj de remodelado de la maldekstra ventriklo kaj reakiro post iskemio kaj reperfuzio per la uzo de TZD (22). Bedaŭrinde la efiko de ĉi tiuj pozitivaj morfologiaj ŝanĝoj sur longtempaj kardiovaskulaj rezultoj ne estis studita, kio sendube malpliigas ilian klinikan signifon.

Eblaj kromefikoj de pioglitazona

En ĉiuj klinikaj studoj, pioglitazona, same kiel aliaj TZD, estis akompanata de pliigo de korpa pezo je 0,5-3,7 kg, precipe en la unuaj 6 monatoj de kuracado. Poste, la pezo de pacientoj stabiligis.

Kompreneble pezo-kresko estas tre nedezirata kromefiko de iu ajn drogo en kuracado de pacientoj kun tipo 2-diabeto, ĉar la granda plimulto de pacientoj estas obesa aŭ troa. Tamen gravas substreki, ke la konsumado de pioglitazono estas akompanata, ĉefe, de pliigo de la volumo de subkutana graso, dum la kvanto de viscerala graso ĉe pacientoj ricevantaj TZD malpliiĝas. Alivorte, malgraŭ la pezo-kresko dum prenado de pioglitazono, la risko disvolvi kaj / aŭ progresi kardiovaskulan malsanon ne pliiĝas (23). Gravas rimarki, ke la grado de kresko de korpa pezo rekte korektas kun kuncomitanta sukero-malaltiga terapio, t.e. pezo-kresko estas pli alta ĉe pacientoj ricevantaj kombinaĵon de TZD kun insulino aŭ sulfonilureaj preparoj, kaj pli malalta kun metformino.

En ĉeesto de pioglitazona kuracado, 3-15% de pacientoj spertas fluidan retenadon, kies kaŭzoj ne plene kompreniĝis. Do, estas vidpunkto, ke rezulte de malpliiĝo de natria ekskrecio kaj pliigo de retenado de fluidaĵoj, pliigo de la volumeno de cirkulanta sango okazas. Krome, TZD povas kontribui al arteria vasodilatado kun posta kresko de eksterĉela fluida volumo (22). Estas kun ĉi tiu kromefiko de TZD, ke kongesta korfunkcio estas asociita. Do, en grandskala PROactive-studo, la ofteco de ĵus diagnozitaj kazoj de kongesta korfrekvenco kun pioglitazona terapio estis signife pli alta ol kun placebo (11% kontraŭ 8%, p 7% tri monatojn post la komenco de hipogluzemia terapio) estas la kialo por preskribi almenaŭ kombinaĵon de hipoglucemio. terapio.

La efikeco de pioglitazona, kiel aliaj TZD, estas taksita laŭ la nivelo de HbA1c. La taŭgeco de la dozo kaj la efikeco de aliaj suker-reduktantaj drogoj, kiuj agas por subpremi glukogenogenezon aŭ stimuli sekrecion de insulino per niaj propraj b-ĉeloj, povas esti klare determinitaj de la pozitiva dinamiko de basala aŭ postprandia glicemio. TZD, iom post iom reduktante insulinan reziston, ne havas tiel rapidan hipogluzeman efikon, kiu estas facile taksebla per hejma memregado. Tiurilate, pacientoj ricevantaj pioglitazonon precipe bezonas kontrolon de HbA1c almenaŭ unufoje ĉiun tri monaton. Manke de atingo de la celitaj glicataj valoroj (HbA1c)